비열등성 가설 설정 tip

(이미지 출처: US FDA Guidance(2016), Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness)

이미 유효성이 입증된 기존 기기(Active Control)의 효과와 새로운 기기(Test)의 효과를 비교하여, 새로운 기기의 효과가 기존 시험기기에 비해 열등하지 않음(비열등함) 을 평가하는 임상 시험을 비열등성 임상시험이라고 합니다.

표에서 5번 결과는 Control - Test 의 95% 신뢰구간의 상한이 0 미만으로, 새로운 기기(Test)의 효과가 기존 기기(Control)의 효과보다 더 좋아 통계적 우월성이 결과에서 확인이 되었습니다. 표에서 M1은 비열등성 마진을 의미하는데, 4번 결과에서 Control - Test의 95% 신뢰구간 상한이 M1 미만이어서, Control - Test의 점추정치(point estimate)는 0보다 작지만, 새로운 기기의 비열등성이 확인되었습니다. 새로운 기기의 효과가 기존 기기보다 훨씬 나쁘면 2번 결과처럼 Control - Test의 신뢰구간 상한이 비열등성 마진 M1을 초과하게 되고, 이 때는 새로운 기기의 비열등성 입증에 실패하게 됩니다.

비열등성 임상시험은 의료기기 인허가 임상에서 많이 사용하는 연구 디자인입니다. 예전에 제가 식약처 의료기기심사부에서 임상통계심사관으로 임상계획서 심사를 할 때 가장 많이 적용되는 임상연구 디자인이면서, 제가 통계 보완도 많이 작성했었던 토픽이기도 합니다.
비열등성 임상 연구의 특성 상, 임상계획서에 기술되는 연구 가설 작성에 실수가 발생하기 쉽습니다. 이런 실수를 줄일 수 있는 요령에 대해 아래와 같이 정리하였습니다.

I.1차 유효성 평가변수의 값이 클수록 임상결과가 좋음을 의미할 때

• 연구가설
  • H0: 시험군 – 대조군 ≦ \(-\delta\)
  • H1: 시험군 – 대조군 > \(-\delta\) (\(\delta\) > 0)
  • δ: 비열등성 마진
• 평가기준 (아래의 기준을 만족하면 시험군의 비열등성이 입증되었다고 평가)
  • 군 간 차이 (시험군 - 대조군)의 단측 97.5% 신뢰구간의 하한이 \(-\delta\) 초과
  • 군 간 차이 (대조군 - 시험군)의 단측 97.5% 신뢰구간의 상한이 \(\delta\) 미만
• 예시
  • 1차 유효성 평가변수가 수술 후 유착방지율(유착방지율은 클수록 의료제품의 효과가 좋음을 의미)
  • 수술 후 3개월 시점의 시험군과 대조군의 유착방지율을 구하고, 시험군 - 대조군 유착방지율의 단측 97.5% 신뢰구간 하한이 \(-\delta\)% 를 초과이면 시험군은 대조군과 비교해 열등하지 않다고 판단한다.

II. 1차 유효성 평가변수의 값이 클수록 임상결과가 나쁨을 의미할 때

• 연구가설
  • H0: 시험군 – 대조군 ≥ \(\delta\)
  • H1: 시험군 – 대조군 < \(\delta\) (\(\delta\) > 0)
  • δ: 비열등성 마진
• 평가기준(아래의 기준을 만족하면 시험군의 비열등성이 입증되었다고 평가)
  • 군 간 차이 (시험군 - 대조군)의 단측 97.5% 신뢰구간의 상한이 \(\delta\) 미만
  • 군 간 차이 (대조군 - 시험군)의 단측 97.5% 신뢰구간의 하한이 \(-\delta\) 초과
• 예시
  • 1차 유효성 평가변수가 수술 후 유착율(유착율은 클수록 의료제품의 효과가 나빴음을 의미)
  • 수술 후 3개월 시점의 시험군과 대조군의 유착율을 구하고, 시험군 - 대조군 유착방지율의 단측 97.5% 신뢰구간 상한이 \(\delta\) % 미만이면 시험군은 대조군과 비교해 열등하지 않다고 판단한다.

1차 유효성 평가변수의 임상적 의미(값이 클수록 결과가 좋음을 의미하는 것인지)를 고려하여 시험제품(test)과 이미 유효성이 인정된 대조제품(active control)과 비열등함을 평가하는 연구가설 및 비열등성 마진과 단측 97.5% 신뢰구간을 비교하는 판단 기준을 임상시험 계획서에 기술하면 됩니다. 이 과정에서 시험군 - 대조군을 반대로 설정한다던지, 비열등성 마진의 부호(음수, 양수 여부)를 잘못 기재한다던지 등등의 실수가 생기기 쉽습니다.

위에 정리드린 내용이 앞으로의 계획서 작성에 도움이 되면 좋겠습니다.