식약처 임상통계 심사 평가시 일반적 고려사항

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• MFDS/MaPP:지침서-0915-02
• 공무원지침서
• 식약처 원문 링크

Contents

용어정의 및 참고사항

FAS(Full Analysis Set) 모든 분석 대상자군

• 배정된 대로 분석 원칙에 의해 제공되는 개념과 가능한 한 근접하는 이상적인 연구대상 집단
• 모든 무작위배정된 대상자로부터 최소한의 제외사유가 정당한 연구대상자를 제거한 임상시험대상자군이 됨

ITT(Intention to Treat) 배정된대로 분석 원칙

• 무작위배정된 모든 연구대상자는 처음 배정된 치료군에 속한 것으로 하여 주 분석을 시행하여야 한다는 원칙
• 즉, 치료군에 배정된 연구대상자는 계획된 치료에 순응하는 지에 상관없이 배정된 군의 구성원으로 추적관찰되고, 평가되고, 분석되어야 한다는 원칙

PP(Per Protocol Set) 계획서 순응 임상시험대상자군

• 과학적 모형을 이용하여 분석하였을 때 이들 자료로써 충분히 치료효과를 나타낼 수 있도록 임상시험계획서에 순응 하여 연구를 종료한 연구대상 집단에서 얻어진 자료를 의미
• 순응도의 의미
  • 치료의 노출에 대한 고려
  • 측정치의 활용 가능성
  • 주요한 임상시험 계획서 위반사항이 없음 등

임상결과보고서 평가시 고려사항

일반적 검토사항

• 통계 분석 결과의 타당성에 대한 검토가 필요한 경우, 통계 분석 프로그램(SAS 등)을 이용하여 분석을 실시
  • 최종 임상시험계획서에 따라 분석이 실시?
  • 임상결과보고서에 기술된 통계분석 결과에 오류는 없는가?
• 전체 등록된 시험대상자들과 선정/제외기준, 중도탈락, 부적격 등으로 분석에서 제외된 시험대상자 수등을 기술하고 제외된 시험대상자들의 목록을 사유와 함께 표로 제시하였는가?
• 모든 분석 대상자(FAS) 분석 및 계획서 순응 임상시험대상자군(PP) 분석 대상이 된 시험대상자들과 제외된 시험대상자들에 대해 기술되어 있는가?
• FAS 분석에서 결측이 발생하여 결측 처리를 한 경우 그 방법이 기술되어 있는가?
• FAS 분석과 PP 분석에 대한 결과를 모두 제시하였는가?
  • 두 결과가 모순된 경우 이에 대해 논의되고 설명되었는가?
• 기저상태 및 인구통계에 대하여 평균, 표준편차 등의 기술통계량이 기술되어 있는가?
• 결과를 평가할 때 모형 가정에 대한 타당성을 검증하였는가?
• 각 검정마다 검정에 사용된 통계분석방법과 유의수준, 유의확률(p-value), 분산분석표, 추정치 및 신뢰구간이 제시되어 있는가?
• 이상반응에 대한 분석 결과를 제시하였는가?
• 분석방법의 변경은 눈가림 해제 전에 이루어졌는가? 분석방법이 눈가림 해제 전에 계획되어 있지 않았던 것이라면 타당한 사유를 임상결과보고서에 기술했는가?

임상시험 특성에 따른 검토사항

다기관 임상시험

• 기관 간 처리 효과의 일관성을 평가하였는가?
• 인구통계, 기저상태 및 임상시험 종료에서의 측정값이 기관별로 제시되어 있는가?
• 기관별로 임상시험계획서 위반이 요약되어 있는가?

동등성 및 비열등성 입증을 위한 활성대조 연구

• 활성대조 연구가 시험약과 활성대조약 간의 동등성(비열등성)을 입증하기 위한 것인가?
• 중요한 평가변수에 대한 두 약제 간의 비교에 대한 신뢰구간을 제시하고, 이 신뢰구간과 미리 정의한 동등성(비열등성) 구간(한계)과이 관계를 기술하였는가?

다중성 문제

• 임상시험계획서에 미리 기술된 다중비교 방법으로 다중비교를 수행하였는가?
• 다중성 문제와 관련하여 다음의 유의수준 보정이 필요없는 경우에 해당하는가?
  • 임상적 처리효과를 입증하기 위해 둘 이상의 일차 유효성 평가변수에 대해 모두 평가하는 경우
  • 둘 이상의 일차 유효성 평가변수가 임상적 적절성에 따라 순위가 매겨진 경우
  • 분석대상군(결과의 민감성을 조사하는 목적으로 다양한 부분집합에 대해 수행하는 경우)
  • 안전성 변수에서의 다중성 문제
• 유의수준 보정이 필요없는 경우에도 충분한 검정력이 확보되었는가?

공분산분석

• 공분산 분석을 하는 경우 공변량은 임상시험계획서에 미리 언급된 것을 이용하였는가?
• 층화에 사용된 변수가 일차모형에 공변량으로 포함되어 있는가?
  • 포함되어 있지 않다면 층화변수에 따른 민감도 분석을 실시하였는가?
• 무작위배정 이후 측정되어 처리효과에 의해 잠재적으로 영향을 받은 변수가 일차 분석에서 공변량으로 포함되어 있지 않은가?
• 결과를 평가할 때 모형 가정에 대한 타당성을 검증하였는가?
• 일차 분석 결과에 대하여 사전에 계획된 민감도 분석 결과를 통해 타당성을 검토하였는가?

안전성 평가변수의 분석

• 안전성 평가변수와 관련하여 다음 세가지 종류의 분석과 기술이 제시되어 있는가?
  • 표와 그래프를 이용한 요약된 자료
  • 개별 시험대상자 자료 일람표
  • 특별한 관심 대상 이상반응에 대한 서술적 설명
• 안전성 평가변수의 시험군별 또는 관심있는 집단별 비교를 위해 신뢰구간이나 유의확률(p-value)이 함께 제시되어 있는가?

임상시험계획서 평가시 고려사항

임상시험 목적 및 가설

• 임상시험의 목적이 기술되어 있는가?
• 임상시험의 목적에 맞는 가설이 기재되어 있는가?

임상시험 설계

• 임상시험의 단계, 눈가림방법, 처리 배정방법, 연구설계(교차, 평행, 단일치료), 처리군, 대조군, 연구기간 동안의 관찰항목 관찰 시점에 대한 계획이 기술되어 있는가?

  일반적인 설계 및 계획

• 전반적인 임상시험 계획과 설계가 기술되어 있는가?
  • 필요한 경우 표와 그림을 이용하여 임상시험 설계와 계획을 기술하였는가?
• 다른 연구에서 사용된 적이 있는 유사한 임상시험 계획과 비교할 필요가 있는 경우 차이를 기술하였는가?
• 임상시험 설계와 관련하여 다음의 내용이 기술되어 있는가?
  • 임상시험 설계 구성(평행, 교차 등)
  • 처리군에서의 약물종류, 용량 및 투여방법 등의 기술
  • 대조군의 종류(예: 위약군, 활성대조군, 용량-반응군 등)
  • 눈가림 수준 및 방법(예: 공개, 이중 눈가림, 단일 눈가림)
  • 연구되는 시험 대상자 집단과 시험 대상자 수
  • 처리배정방법(무작위배정, 층화)

시험방법

• 우월성, 동등성, 비열등성 시험 등 해당하는 시험방법이 기술되어 있는가?

평가변수의 정의

• 일차 유효성 평가변수
  • 임상시험의 목적에 맞게 정의?
  • 유효성을 확인할 수 있는 타당하고 객관적인 평가변수인가?
  • 이해할 수 있도록 작성되어 있는가?
• 일차 및 이차 평가변수는 어느 시점의 값인가? 아니면 변화량 또는 변화율인가?
• 평가변수가 여러 변수들을 이용한 수식이나 모형의 결과값이라면 수식과 산출방법이 구체적으로 제시되어 있는가?

시험대상자수

• 시험대상자수는 임상시험의 주요 목적에 근거하여 결정되었는가?
  • 주요 목적과 다르게 결정되는 경우 정당한 사유가 제시되었는가?
• 임상시험계획서에 결정된 시험대상자수와 그 산출 근거값 및 근거들이 자세히 기술되어 있는가?
  • 시험대상자수 산출과 관련하여 아래 항목들이 제시되어 있는가?
    • 일차변수, 검정통계량
    • 귀무가설, 대립가설
    • 효과크기, 표준편차
    • 유의수준, 검정력
    • 탈락률과 순응률
  • 시험대상자수 산출 근거값에 대한 근거자료는 타당한가?
  • 시험다생자수 산출 계산식 또는 시험대상자수 산출 프로그램 결과는 타당한가?

디자인(시험군, 대조군)

• 평행설계, 교차설계 등 임상시험 디자인이 구체적으로 기술되어 있는가?
• 평행설계, 교차설계 등의 비교 임상의 경우 시험군과 대조군에 대해 정의되어 있는가?
• 부득이하게 단일군 임상시험을 수행하여야 하는 경우 비교임상이 불가능한 사유가 명기되어 있는가?

처리 배정과 눈가림

• 임상시험 수행에서 발생할 수 있는 편의를 피하기 위한 처리배정밥법과 눈가림 방법이 임상시험계획서에 기술되어 있는가?
• 시험대상자에 대한 처리 배정은 사전에 정해져 있는가?
  • 처리 배정의 종류를 기술하였는가?
  • 임상시험 연구자들이 처리 배정을 미리 알 수 있는 내용(예: 블록 크기 등)이 기술되어 있지 않은가?
• 눈가림 상태는 임상시험 진행 기간 동안 유지되는가?

분석대상군

분석대상군의 정의

• 임상시험계획서에 모든 분석 대상자군(FAS), 계획서 순응임상시험대상자군(PP), 안전성분석 대상군 및 기타 분석 대상군 등의 분석 대상군에 대하여 정의되어 있는가?

모든 분석 대상자군(FAS)

• 임상시험계획서의 단순한 위반, 시험대상자의 순응 또는 중도탈락과 상관없이 처음 처리가 배정된 대로 모든 시험대상자들이 분석대상군으로 정의되어 있는가?

계획서 순응 임상시험대상자군(PP)

• 임상시험계획서에 충분히 순응한 시험대상자들로 정의되어 있는가?

안전성 분석 대상군

• 안전성 분석대상군은 최소한 1회 시험약을 투여 받은 시험대상자들로 정의되어 있는가?

하위집단 분석 대상군

• 하위집단 분석이 필요한 경우, 분석 대상이 되는 각 하위집단을 정의하였는가? 각각의 하위 집단에 대하여 사용되는 여러 가지 분석방법을 제시하였는가?

통계 분석

인구 통계치 및 기저상태 특성의 평가

• 임상시험계획서에 시험대상자의 인구 통계 자료로 어떤 값들이 어느 시점에 측정되고, 어떻게 기저상태 특성 값을 분석할 지에 대해 기술되어 있는가?

병력

• 일차 질환과 관련된 현재 병력 및 과거 병력 등에 대한 평가를 위해 어떤 병력들이 조사되고 어떻게 분석할 지에 대해 기술되어 있는가?

치료요법

• 과거 치료요법 및 병용 치료요법이 임상시험 결과에 미치는 중요한 인자로 예상되는 경우 과거 치료요법 및 병용 치료요법에 대한 정의를 기술하고 자료수집 방법과 분석계획을 임상시험계획서에 기술하였는가?

일차, 이차 및 기타 유효성 평가변수의 정의 및 평가

• 일차 및 이차 유효성 평가변수의 정의가 임상시험계획서에 기술되어 있는가?
• 일차 및 이차 평가변수의 분석을 위해 제안된 통계분석 계획이 임상시험 계획서에 기술되어 있는가?
• 중간 분석이 실시될 경우, 중간 분석 일정을 기술하였는가?
• 일차 유효성 평가변수에 대해 다음의 내용이 기술되어 있는가?
  • 분석의 기초를 이루는 통계 모형을 제시(필요한 경우 참고문헌 포함)하였는가?
  • 귀무가설과 대립가설 등 임상적 주장을 기술하였는가?
  • 효과 추정 및 신뢰구간 계산에 적용되는 통계 방법들을 기술(필요한 경우 참고문헌 포함) 하였는가?
  • 효과 추정 및 신뢰구간 계산에 적용되는 통계 방법들을 기술 하였는가?
  • 사용되는 통계 방법들의 가정을 기술하였는가?
  • 자료변환을 수행하는 경우 변환된 자료에 기초한 처리 효과 추정치의 해석방법과 자료 변환을 선택한 이론적 근거를 제시하였는가?
  • 분석결과 제시 형식을 기술하였는가?

다중검정

• 그룹 수가 세개 이상인 경우, 주 평가변수가 두 개 이상인 경우, 중간분석이 디자인된 임상시험 등 다중검정을 실시해야 하는 경우, 다중 검정에 대한 내용을 기술하였는가?
• 확증적 분석인 경우, 다중검정으로 인한 제1종 오류를 보정하였는가?

다기관 임상시험

• 다기관 임상시험을 실시할 경우 그 사실을 임상시험계획서에 기술하였는가?
• (필요시) 임상시험에서 기관 간 처리효과가 동질한가?
  • (필요시)기관과 처리의 상호작용이 있는 경우 원인과 관련된 내용을 기술하였는가?

중간분석

• 임상시험을 종료하기 전 어느 시점에서든 치료군 간에 유효성이나 안전성을 비교 평가하는 중간 분석(비록 처리군이 식별되어 있지 않다 하더라도)에 대하여 사전에 계획되어 있는가?

결측치 처리방법

• 임상시험계획서에 결측치의 처리 방법에 대해 기술되어 있는가?
• (필요시) 결측치 처리 방법에 따른 민감도 분석 계획을 기술하였는가?

그 외 통계 분석에 관한 문제

• 평가변수에 대한 통계 가정의 평가가 필요한 경우 이를 임상시험계획서에 명시하였는가?
• 공변량을 분석에 이용할 경우 인구통계, 기저상태 측정치, 병용요법 또는 다른 예후 인자들 중 어떤 인자를 공변량으로 하고 어떤 보정방법을 사용할 것인지를 임상시험계획서에 기술하였는가?
• 유효성 평가에 대한 결론을 어느 분석 대상군으로 판단할 지를 미리 임상시험계획서에 기술하였는가? (필요시) 해당 대상군으로 선택한 타당한 근거를 제시하였는가?
• 동등성 및 비열등성 입증을 위한 활성 대조 연구의 경우, 타당한 근거와 함께 정의된 동등성(비열등성) 한계를 기술하였는가?
• 안전성 분석
  • 이상반응, 임상실험실 자료, 병용 약제, 활력 징후 및 기타 신체검사 등 안전성 분석에 대한 내용을 임상시험계획서에 기술하였는가?
  • 각 이상반응을 어떻게 분류할 것인지도 정의하고 이상반응을 코드화하기 위하여 사용된 코드 사전의 유형 및 버전을 포함한 코드화에 대한 설명이 명시되어 있는가?

Reference

임상통계 검토서 작성기준

• 식약처 원문 링크

임상통계 검토서의 구성

• 임상시험계획서 검토 요약은 계획서 별로 각각 작성한다
• 임상결과보고서의 검토요약은 임상시험별로 각각 작성한다

임상통계 검토서 양식

[붙임1] 검토의견

[붙임2] 임상통계 검토요약