Adaptive design

조주희 교수님이 진행하시는 advanced designs of clinical trials 수업에서 adaptive design에 대해 다루었다. Adaptive design은 미리 계획된 프로토콜에 따라 임상시험 중간에 축적된 데이터에 기반하여 임상시험을 변경하는 디자인이다. 가장 중요한 것은 adaptive design의 요소는 미리 계획하여야 한다는 것이다.

Adaptive design은 유연하게 디자인을 계획할 수 있기 때문에 통계적 효율성을 높여주고 윤리적인 측면에서 장점이 있으며 약물 효과에 대해 더 깊게 이해할 수 있다. 더 나아가 이해관계자들을 설득하는 데에도 유리하다. 하지만 유연성이 곧 단점이 될 수가 있다. 통계적 분석은 복잡해지며 물류 운송에 있어 복잡해질 수 있고 interim analysis의 완전성을 보장하기가 어렵다. 또한 해석하기가 어려울 수 있다. Adaptive design에서 interim analysis의 성공기준을 만족하지 못하여 주가가 폭락한 사례도 존재한다 (2023년 Data-DxD 아스트라제네카).

Adaptive design은 두 가지 종류가 있다. 첫 번째는 blinding을 해제하지 않고 표본수만 확인하여 모집 기간을 변경하거나 모집된 사람의 특성에 기반하여 모집 계획을 변경하는 것이다. 이 경우에는 통계량을 산출하는 데 직접적으로 필요한 데이터를 확인하지 않더라도 파악할 수 있기 때문에 1종 오류나 2종 오류를 보정할 필요가 없다.

두 번째는 blinding을 해제하여 데이터의 안전성이나 효과성을 파악하고 sample size를 다시 계산하거나 효과가 매우 좋으면 미리 정한 성공 기준에 따라 임상시험을 중단하기도 한다. 또한, 결과에 따라 피험자 모집 기준을 변경할 수도 있다. 하지만 이러한 adaptive design을 실시하면, 1종 오류나 2종 오류를 보정해야 하기 때문에 이를 신중하게 결정해야 한다.

Master protocol에서 platform trial도 adaptive design을 활용한다. 환자의 Next Generation sequencing에 기반하여 특정한 약을 주는 군으로 배정한다고 하자. 이때 약이 효과가 있으면 처방받는 피험자 수를 늘리고, 효과가 없으면 그 약을 더이상 처방해주지 않는 경우가 있다. Adaptive design 책을 살펴보면, master protocol에 대해서도 다루는데, 항상 그런 것은 아니겠지만 master protocol과 platform trial은 같이 다루는 경우가 많아 보인다.

수업에서 predictive biomarker와 prognostic biomarker에 대해서도 다루었다. Predictive biomarker는 환자가 치료에 어떻게 반응하는지 제공해주는 정보에 해당하고, prognostic biomarker는 치료와 상관없이 환자의 예후에 대해 알려주는 정보이다. 예를 들어, Predictive biomarker의 경우를 생각해보자. 젊은 사람일수록 치료에 더 잘 반응하여 예후가 좋다고 하면, 나이를 예시로 들 수 있다. Prognostic biomarker의 경우에는 치료와 상관없이 암의 병기(stage)가 환자의 예후에 대해 알려줄 것이다. 암의 병기가 높을수록 사망확률이 높아질 것이다. 여기서는 암의 병기를 예시로 들 수 있다.